Le territoire de Sainte Cécile fut de tout temps occupé par les hommes. En effet plus de quatre vingts sites archéologiques ont été recensés sur la commune, offrant des vestiges allant du Néolithique à la fin du Moyen-âge. Toutefois, il semble que le village soit de création plus récente. Si en 1177 la chapelle Sainte Cécile est mentionnée dans un acte de donation du Seigneur de Lagarde Paréol, il faut attendre le début du XIVème siècle pour trouver trace d’une communauté villageoise. Ainsi, en 1317 le lieu est cédé par les Hospitaliers de Saint Jean de Jérusalem à la Chambre Apostolique. Devenu propriété papale, c’est à cette époque que le village se forme vraisemblablement, protégé en 1380 par une enceinte fortifiée et percée d’une seule porte. C’est l’actuelle tour de l’horloge. A cette période, une nouvelle église paroissiale est édifiée dans les remparts.
Au XVIème siècle, la région est secouée par les guerres de religion. En 1562, le village est ravagé. Les protestants installent un gouverneur et se réunissent sous le nom des « Représentants des Etats de la Province ». en 1564, le village est repris par les catholiques et devient le siège d’une Surintendance des Armes.
A la Révolution, Sainte Cécile appartenant au Comtat Venaissin, devient le siège de « l’Union de Sainte Cécile » réunissant les soixante communes du Haut-Comtat qui avec Carpentras étaient hostiles au rattachement à la France.
En 1794, la commune prend paradoxalement le nom de Cécile la Montagnarde alors que le village est en plaine.
Mais c’est en 1920 que Sainte Cécile associe son nom à la principale richesse de son terroir, les vignes.